A vida de Dave Seville (Jason Lee), um compositor sem sucesso, é monótona e frustrada, até que ele se depara, por ironia do destino, com três esquilos (Alvin, Simon, e Theodore) tagarelas vindos de uma floresta. Dave expulsa-os de sua casa, pois não acha natural esquilos falarem, mas quando os ouve cantar ele muda completamente de opinião e os convida a cantar suas músicas, com a condição de ficarem hospedados em seu lar. Dave, então, vai até a gravadora Jett Records apresentar o talento "Os Esquilos" para seu chefe Ian Hawke (David Cross) cordialmente, a fim de alcançar o estrelato. No entanto, os esquilos se apavoram com Ian, deixando Dave desolado. Sentindo-se culpados, eles invadem a casa de Ian, durante a noite, e se apresentam, deixando Ian perplexo, que os contrata. Os Esquilos começam a fazer muito sucesso, mas depois de algum tempo, Ian, impulsionado pela cobiça, mente para os bichos, ao dizer que Dave os azucrinava pelas costas. Os Esquilos encontram um bilhete, aparentemente escrito por Dave, dizendo para os esquilos saírem de sua casa. Os Esquilos passam a morar com Ian, apelidando-o de "Tio Ian". Depois de muito tempo, Os Esquilos percebem a pessoa cruel e sem-escrúpulos que é Ian, e fogem da casa do vilão, com destino ao lar de seu antigo dono.
